Wrodzona stopa końsko-szpotawa jest wadą złożoną, co oznacza, że więcej niż jeden gen jak również czynniki środowiskowe mogą odgrywać rolę w jej powstaniu. Zidentyfikowanie genów odpowiedzialnych za stopę końsko-szpotawą pozwoli ulepszyć poradnictwo genetyczne oraz może potencjalnie prowadzić do nowych i ulepszonych metod leczenia i profilaktyki tego zaburzenia.
ZAGADKA
Pewnie zastanawiasz się na tym, nad czym zastanawia się niemalże każdy rodzic dziecka z wrodzoną stopą końsko-szpotawą? Przebiegając wspomnieniami przez okres ciąży, szukasz jakiejś „luki”, która dałaby Ci odpowiedź na pytanie, na które jednak wciąż nie ma odpowiedzi: czy stopa końsko-szpotawa to wada genetyczna?
Badania w kierunku odkrycia przyczyny powstania wady trwają nieprzerwanie od bardzo wielu lat, nurtując nie jedno pokolenie badaczy w różnych częściach globu. Genetycy nieustannie pracują nad odkryciem tego „magicznego” genu, który powoduje tę deformację. Niestety, dziś już wiadomo, że nie jest to jeden czarodziejski składnik, a wiele, włączając także czynniki środowiskowe, co komplikuje rozwiązanie tej zagadki. Pozwala to także na postawienie hipotezy, w której wiele genów wchodzi w interakcję, a razem są niezbędne, ale indywidualnie nie wystarczają do wywołania choroby.
Zatem jak dotychczas żadne z przeprowadzonych badań nie wskazało jednoznacznie przyczyny powstawania tej wady. Klinicyści wysuwali wiele teorii dotyczących genetycznych podstaw wady. Niektóre z nich stoją w opozycji do siebie nawzajem. Tak więc w toku historii badań można spotkać się z teorią dziedziczenia autosomalnego genu recesywnego (Fetscher (1921), Idelberger (1939), J. A. Böök (1948), Ducci and Grilli (1954)), dziedziczenia autosomalnego genu dominującego o zredukowanej penetracji (R. Palmer (1964)) czy połączonej z płcią dziedziczności genu recesywnego (E. Isigkeit (1927)).
Coraz to lepsze techniki badań oraz rozwój nauki doprowadził badaczy do wniosku, że o ile pojedyncze geny mogące brać udział w dziedziczeniu są ważne, to jednak nie można wykluczyć i pominąć wieloczynnikowego dziedziczenia kilku genów, o czym pisało w swoich badaniach wielu naukowców, np. Wynne-Davies w 1965 r., wspomniany wcześniej Palmer w 1974 r. czy Yamamoto 1979 r.
Dziś wiadomo, że zniekształcenie końsko-szpotawe jest wadą heterogeniczną (ma wiele cech) o podłożu poligenicznym, co oznacza, że bierze w niej udział wiele genów jednocześnie. Odkrycie, które to są geny jest celem badań oraz zrozumienie mechanizmu powstania pewnych anomalii w genach lub ich łączeniu i oddziaływaniu na inne geny.
WIELE
Wrodzona stopa końsko-szpotawa jest wadą złożoną, co oznacza, że więcej niż jeden gen jak również czynniki środowiskowe mogą odgrywać rolę w jej powstaniu. Zidentyfikowanie genów odpowiedzialnych za stopę końsko-szpotawą pozwoli ulepszyć poradnictwo genetyczne oraz może potencjalnie prowadzić do nowych i ulepszonych metod leczenia i profilaktyki tego zaburzenia.
W 2008 r. grupa naukowców z Washington University School of Medicine w St. Louis w Stanach Zjednoczonych opublikowała badania, wykorzystując do ich przeprowadzenia metodę mapowania genomów (ang. gene mapping). Polega na sporządzaniu dokładnych map, przedstawiających położenie poszczególnych genów na chromosomie. Pobrane od 13 członków 5-pokoleniowej rodziny próbki genów poddano mapowaniu i przeanalizowano pod kątem wystąpienia mutacji odpowiedzialnych za rozwój kończyn we wczesnym okresie zarodkowym. Badana rodzina obarczona była głównie dominującą idiopatyczną stopą końsko-szpotawą, gdzie wada została zasegregowana jako autosomalna dominująca z niepełną penetracją. Nosicielkami mutacji o niepełnej penetracji były zdrowe kobiety, co mogłoby potencjalnie wyjaśniać, dlaczego z wrodzoną stopą końsko-szpotawą rodzi się mniej dziewczynek. Mężczyźni byli wolni od przenoszenia wady, mimo, że ją posiadali.
Mutacje te określane są jako PITX1 jako gen homeotyczny oraz TBX4.
GENY HOMEOTYCZNE
Wykazano, że mutacje w genach PITX1
i TBX4
PITX1 i TBX4 prowadzą do zmniejszenia umięśnienia kończyn dolnych i klasycznych fenotypów występujących u dzieci (i myszy) ze stopą końsko-szpotawą, a zatem nie jest wykluczone, że mutacja akurat tych genów jest odpowiedzialna za wyizolowane przypadki stopy końsko-szpotawej (osoby nie mają żadnych innych wad genetycznych). Niestety, te same mutacje mogą również być związane z syndromicznymi defektami wzrostu kości długich.
Badania nad genem TBX4 wykazały, że u ok.5% przypadków rodzin, w których występuje stopa końsko-szpotawa izolowana (bez powiązania z innymi wadami), występują mikroduplikacje w genie TBX4.
Geny z rodzin HOX, takie jak HOXA i HOXD są kluczowe dla rozwoju kończyn w organizmach wielokomórkowych. Klastrowe geny HOXA i HOXD odpowiadają za prawidłową segmentację i formowanie kończyn, a także kształtowanie tkanek mięśniowych i szkieletowych.
IGFBP3 (białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 3), które reguluje działanie insulinopodobnych czynników wzrostu (IGF), które są istotne dla rozwoju tkanek, w tym mięśni i kości. Warianty w tym genie zostały powiązane z ryzykiem rozwoju wrodzonej stopy końsko-szpotawej. SNP (polimorfizmy pojedynczego nukleotydu) w IGFBP3, takie jak rs13223993, wykazały zmienioną transmisję w badaniach nad stopą końsko-szpotawą.
CASP3 jest genem odpowiedzialnym za modulowanie apoptozy w późniejszych etapach rozwoju mięśni i ścięgien. Interakcje między genem CASP3 a wariantami w genach HOXA, HOXD oraz IGFBP3 sugerują, że procesy apoptotyczne mogą wpływać na rozwój wrodzonej stopy końsko-szpotawej.
Fgf (ang. Fibroblast Growth Factors) i Tgfβ (ang. Transforming Growth Factor Beta) są czynnikami wzrostu, które wpływają na rozwój tkanek mięśniowych i kostnych. Zmiany w tych ścieżkach sygnałowych mogą prowadzić do zaburzeń w tworzeniu kończyn, w tym stopy końsko-szpotawej.
Wada wytwarzania kolagenu lub nieprawidłowości w strukturze kolagenowej mogą wpływać na prawidłowy rozwój stopy i struktury mięśniowo-więzadłowej. W szczególności, geny COL1A1 i COL2A1 (które kodują kolagen typu I i II) były analizowane w kontekście wrodzonych deformacji kończyn, takich jak stopa końsko-szpotawej.
Inne geny, które mogą być powiązane z wrodzoną stopą końsko-szpotawą, to NKX3-2 , TBX5 , WNT , które również regulują rozwój kończyn i tkanek mięśniowych. Jednak ich wpływ na stopę końsko-szpotawą jest nadal przedmiotem badań.
Gen LIMK1 (kinaza LIM) jest kolejnym genem, który był badany w kontekście wrodzonej stopy końsko-szpotawej, choć jego rola w tej patologii nie jest jeszcze do końca wyjaśniona. LIMK1 odgrywa ważną rolę w regulacji struktury cytoszkieletu komórkowego, w tym w organizacji filamentów aktynowych, co jest kluczowe dla rozwoju i funkcji komórek, w tym komórek mięśniowych oraz komórek biorących udział w kształtowaniu kończyn. Badania wskazują, że LIMK1 może być związany ze stopą końsko-szpotawą, ponieważ zmiany w tym genie mogą prowadzić do zaburzeń w procesie kształtowania się tkanek mięśniowych, więzadeł i innych struktur kończyny.
Niektóre badania genetyczne badały potencjalne zaangażowanie MYH3 w rozwój wrodzonej stopy końsko-szpotawej. Badania te wskazują, że mutacje lub polimorfizmy w MYH3 mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem tej choroby, szczególnie w przypadkach, gdy stopa końsko-szpotawej występuje jako część większego zespołu (np. w ramach miopatii lub innych zaburzeń mięśniowych). Niemniej jednak badania, które bezpośrednio łączą geny MYH z idiopatyczną (niezwiązaną z innymi schorzeniami) stopą końsko-szpotawej, są ograniczone i wymagają dalszych badań w celu pełnego zrozumienia roli tych genów w tym schorzeniu.
Dlaczego badania nad genetyką są tak ważne? Odpowiedź nasuwa się niemalże sama – znając przyczynę, będzie można łatwiej tę wadę przewidzieć i zastosować leczenie skuteczniej. Mimo, że odkrywane są coraz to nowsze geny, mutacje i kombinacje, nadal nie ma jednoznacznej odpowiedzi. Jednak próby rozwiązania genetycznej zagadki należy podejmować nieustannie.
Jest to, miejmy nadzieję, kolejny element układanki, który powoduje stopę końsko-szpotawą u ludzi.
DZIEDZICZENIE
Idiopatyczna stopa końsko-szpotawa to rzadka wrodzona deformacja, która może występować rodzinnie, ale nie pasuje do typowych wzorców dziedziczenia Mendla. Badania przeprowadzone na bliźniakach, różne przypadki występowania w różnych grupach etnicznych i transmisja między pokoleniami sugerują, że przyczyną stopy końsko-szpotawej jest składnik genetyczny.
Stopa końsko-szpotawa może być etiologicznie i/lub genetycznie heterogeniczna, co skutkuje złożonym wzorem dziedziczenia. Alternatywnie, idiopatyczna stopa końsko-szpotawa może wymagać predysponującego genu działającego w określonym tle poligenów lub wpływów środowiskowych. Odkrycie przyczyny lub przyczyn stopy końsko-szpotawej zapewni lepsze doradztwo genetyczne i potencjał lepszego leczenia oraz wgląd w normalny rozwój stóp i nóg.
wszystkich pacjentów z izolowaną stopą końsko-szpotawą posiada dodatni wywiad rodzinny pod kątem tej wady
OGÓLNE RYZYKO WYSTĄPIENIA STOPY KOŃSKO-SZPOTAWEJ JEST TAKIE SAMO DLA CAŁEJ POPULACJI.
W PRAKTYCE OZNACZA TO, ŻE NAWET GENETYCZNIE ZDROWA PARA MOŻE MIEĆ DZIECKO Z TĄ WADĄ,
ALE RÓWNIEŻ PARA OBCIĄŻONA MOŻE MIEĆ DZIECKO BEZ WADY
(ACZKOLWIEK RYZYKO JEJ WYSTĄPIENIA W TAKIM WYPADKU JEST WYŻSZE.)
- 2:1
- wada występuje DWA RAZY CZĘŚCIEJ u chłopców niż u dziewczynek
- 50%
- w około 50% przypadków zniekształcenia dotyczy OBU stóp
- KOLEJNE
- jeśli rodzice są wolni od wady i urodzi im się dziecko z wadą, to ryzyko, że kolejne dziecko będzie miało wadę wynosi 2-4%
- JEDEN
- jeżeli jedno z rodziców ma tę wadę, prawdopodobieństwo, że jego dziecko będzie dotknięte wynosi 3,57%
- DWOJE
- jeżeli dwoje rodziców ma tę wadę, prawdopodobieństwo, że dziecko będzie nią dotknięte wynosi 10-20%
- BLIŹNIĘTA
- w przypadku bliźniąt jednojajowych deformacja może wystąpić u obojga rodzeństwa w 32,5%, u dwujajowych w 2,9%
- I LINIA
- ryzyko wady w pierwszej linii pokrewieństwa (relacja rodzic-dziecko lub rodzeństwo-rodzeństwo) wynosi około 3%
- II LINIA
- ryzyko wady w drugiej linii pokrewieństwa (dziadkowie, ciotka, wuj) wynosi 0,5-0,6%
- III LINIA
- ryzyko wady w trzeciej linii pokrewieństwa (kuzyni) wynosi 0,2%
RASOWE PODSTAWY
Wygląda na to, że rasowe pochodzenie nie jest bez znaczenia biorąc pod uwagę genetyczne podstawy wady. Wg badań C.S. Chung, przeprowadzonych w latach 1948-1958 na Hawajach, gdzie badano populację Hawajską wraz z jej odmianami (Hawajczycy, Chińczycy, Koreańczycy, Filipińczycy, Puertorykanie oraz „mieszanki” orientalne) pod kątem występowania stopy końsko-szpotawej, przywiedzenia przodostopia lub stopy piętowej (calcaneovalgus), wśród Hawajczyków występuje zdecydowanie większy odsetek wrodzonej stopy końsko-szpotawej niż np. u innych nacji (nacja bazowa: Kaukazczycy) i w parach mieszanych, w których jedno z rodziców jest Hawajczykiem ryzyko wzrasta, podczas gdy u innych orientalnych „krzyżówek” maleje.
Aż 7 na 1000 urodzeń dzieci ze stopą końsko-szpotawą to Hawajczycy, natomiast wśród Chińczyków odsetek ten wynosi tylko 0.39 na 1000 urodzeń.
Częstość występowania stopy końsko-szpotawej biorąc pod uwagę różnice rasowe oraz genetyczne uwarunkowania nadal nie jest jednoznaczne. Trudno jest to określić głównie ze względu na np. niewielką populację bazową, tak jak w badaniach Jianhua Wang z 1988 lub na zbyt niski odsetek innych nacji oraz częstą ich migrację. Nie można natomiast całkowicie wykluczyć, że rasa czy pochodzenie nie ma znaczenia w określeniu dziedziczenia wady.
| ILOŚĆ/1000 URODZEŃ ŻYWYCH | KRAJ | ŹRÓDŁO DANYCH |
|---|---|---|
| 3,49 | Australia: Aborygeni | Carey M. et al.: „Talipes equinovarus in Western Australia. Paediatric Perinatal Epidemiology” (2003) |
| 1,11 | Australia: Kaukazi | Carey M. et al.: „Talipes equinovarus in Western Australia. Paediatric Perinatal Epidemiology” (2003) |
| 1,6 | Belgia | Paton R. et al.: „Incidence and aetiology of talipes equino-varus with recent population changes.” (2010) |
| 0,39 | Chiny | Chung C.S. et al.: „Genetic and Epidemiological Studies of Clubfoot in Hawaii: Ascertainment and Incidence.” (1969) |
| 1,2 | Dania | Krogsgaard M. et al.: „Increasing incidence of club foot with higher population density: incidence and geographical variation in Denmark over a 16 year period.” (2006) |
| 6,8 | Hawaje | Dietz F.: „The genetics of idiopathic clubfoot. Clinical Orthopaedics and Related Research” (2002) |
| 0,9 | Indie | R. Mittal et al.: „The presence of congenital orthopaedic anomalies in a rural community.” |
| 0,87 | Japonia | Yamamoto H.: „A clinical, genetic and epidemiologic study of congenital club foot.” (1979) |
| 2 | Malawi | Mkandawire N.,Kaunda E.: „Incidence and patterns of congenital talipes equinovarus (clubfoot) deformity at Queen Elizabeth Central Hospital” (2004) |
| 2.7 | Papua Nowa Gwinea | Culverwell A.,Tapping C.: „Congenital Talipes Equinovarus in Papua New Guinea: a difficult yet potentially manageable situation.” (2009) |
| 0.76 | Filipiny | Aguilar J.: „Ponseti method for treating clubfoot in older children and children with previous unsuccessful subtalar releases: short term results.” |
| 1.4 | Szwecja | Wallander H. et al.: „Incidence of congenital clubfoot in Sweden.” (2006) |
| 1.2 | Uganda | Pirani S. et al.: „Towards effective Ponseti clubfoot care: the Uganda Sustainable Clubfoot Care Project.”(2009) |
| 1 | Stany Zjednoczone | Dietz F.: „The genetics of idiopathic clubfoot.”(2002) |
Podoba Ci się nasz artykuł? Wesprzyj nas!
Wesprzyj nas!
Tworzenie wiedzy oraz wysokiej jakości treści tej strony wymaga wielu nakładów finansowych w nieustanne kształcenie i dokształcanie. Podobnie jak tworzenie grafik oraz postów w naszych kanałach społecznościowych czy prowadzonych przez nas grupach, zarządzanie nimi. Korzystamy z legalnych źródeł pozyskiwania wiedzy (kursy, szkolenia) oraz z legalnego oprogramowania do pozyskiwania zdjęć, grafik i obrabiania ich. Twoje wsparcie gwarantuje naszej Fundacji pełnię działania bez przeszkód!
Dziękujemy!
ŹRÓDŁA MEDYCZNE
- Idelberger K.: „Die Zwillingspathologie des angeborenen Klumpfußes.”, Stuttgart, 1939
- Chung C.S. et al.: „Genetic and Epidemiological Studies of Clubfoot in Hawaii: Ascertainment and Incidence.”
- Wang J. et al.: „The Role of Major Gene in Clubfoot.”
- Palmer R. i inni: „The genetics of talipes equinovarus.” | The Journal of Bone & Joint Surgery (JBJS), 1964
- Palmer R. i inni: „Studies of the inheritance of idiopathic talipes equinovarus.”, 1974
- Wynne-Davies R. et al.: „Family studies and the cause of congenital clubfoot.” \ The Journal of Bone & Joint Surgery (JBJS), 1964
- Wynne-Davies R. et al.: „Aetiology and interrelationship of some common skeletal deformities.”
- Yamamoto H.: „Clinical, genetic and epidemiologic study of congenital club foot.”
- Gurnett C.A. et al.: „Asymmetric Lower-Limb Malformations in Individuals with Homeobox PITX1 Gene Mutation.”
- Ester A.R. et al. „Altered transmission of HOX and apoptotic SNPs identify a potential common pathway for clubfoot.”
- Ester A.R. et al.: „Apoptotic gene analysis in idiopathic talipes equinovarus (clubfoot).”
- Eckhard A. et al.: „Novel contribution to clubfoot pathogenesis: The possible role of extracellular matrix proteins.”
- Raikwar A. et al.: „Assessment of the COL9A1 Single Nucleotide Polymorphism with Severity of clubfoot in a paediatric population along with their biological mothers.”
- Cao DongHua et al.: „The expression of Gli3, regulated by HOXD13, may play a role in idiopathic congenital talipes equinovarus.”
- Shyy W. et al.: „Evaluation of Embryonic and Perinatal Myosin Gene Mutations and the Etiology of Congenital Idiopathic Clubfoot.”
- Alvarado D.M. et al.: „Familial Isolated Clubfoot Is Associated with Recurrent Chromosome 17q23.1q23.2 Microduplications Containing TBX4.”
- Alvarado D.M. et al.: „Pitx1 haploinsufficiency causes clubfoot in humans and a clubfoot-like phenotype in mice.”
- Alvarado D.M. et al.: „Copy number analysis of 413 isolated talipes equinovarus patients suggests role for transcriptional regulators of early limb development.”
- Gurnett C.A. et al.: „Genetics of Clubfoot.”
- Weymouth K.S. et al.: „Variants in Genes That Encode Muscle Contractile Proteins Influence Risk for Isolated Clubfoot.”
- Alvarado D.M. et al.: „Deletions of 5′ HOXC genes are associated with lower extremity malformations, including clubfoot and vertical talus.”
- Collinson J.M. et al.: „The developmental and genetic basis of 'clubfoot’ in the peroneal muscular atrophy mutant mouse.”
- Yong B.C. i inni: „A systematic review of association studies of common variants associated with idiopathic congenital talipes equinovarus (ICTEV) in humans in the past 30 years.”
- Diez F.: „The genetics of idiopathic clubfoot.”
- Engell V. et all.: „Heritability of clubfoot: a twin study”
- Lochmiller C. et al.: „Genetic epidemiology study of idiopathic talipes equinovarus”
- Basit S. et al.: „Genetics of clubfoot: recent progress and future perspectives.”
- Smythe T. et al.: „The global birth prevalence of clubfoot: a systematic review and meta-analysis”
- First Gene For Clubfoot Identified